艾滋病疫苗研发：三十年求索路 兼祭2500万死难者
“艾滋病是一个时间和努力问题；它不需要来一场科学革命。社会不应当低头认输或寻找替罪羊，应造就一位新学者，他将以自己的研究促成巴斯德革命和遗传学革命的综合。如果我们其他医生在拖延时间，那不是因为我们受困于过时的概念，而是我们缺少巴斯德！”
－帕特里斯.德布雷，免疫学教授，法国巴斯德研究院
1995年，达斯汀•霍夫曼在灾难片《极度恐慌》中扮演一位将人类从一种极度烈性传染病中解救出来的英雄医生科学家，他拯救世界的武器是疫苗。当然，毫无疑问，成功总是在吊足了观众胃口后的最后一分钟时到来。
但疫苗究竟是什么？它为什么可以保护我们免遭某些细菌和病毒的屠戮？在已经有多种艾滋病治疗药物问世的情况下，为什么科学家还要尽力研制艾滋病疫苗？要回答这些问题，我们需要先知道一点关于疫苗的基础知识。
简单的说，疫苗并不能直接保护我们。事实上恰恰相反，它非但不保护我们，反倒可能会攻击我们，当然一种合格的疫苗，研发者会控制它的攻击性，使之不会对接种疫苗的人造成实质伤害。那疫苗为何能在现实和电影中承担起拯救人类这样的重任呢？如果你有玩过任何一款打怪升级游戏的经验，你会知道，去见boss前，你最好先通过消灭小怪，把自己游戏人物的等级、装备等等先升到足够高的级别，否则你必被boss秒杀。疫苗扮演的角色，正是让我们身体的防御系统（免疫系统）升级的小怪，而自然界中能引发传染病的细菌或者病毒就是boss。
人类主动使用疫苗的历史已经相当悠久，第一种即充分安全又效果显著的疫苗是牛痘，此前我国明朝时期应用的人痘接种，赌博的性质太重。但如果你的一生中注定会染上一次天花，那在这个赌局中，你赢的希望会大一些。最终，肆虐了数千年、至少屠杀了三亿人的烈性传染病天花被彻底消灭了。
牛痘疫苗虽然伟大，不过在它被发明的那个时代，无人知道天花的病因，牛痘成功的预防天花仅仅是个经验，不能举一反三。直到法国科学家巴斯德（1822－1895）横空出世，提出微生物是感染和传染性疾病的根源，并用他一生的科学研究成果将这个观念转变为医学上的常识。基于牛痘的成功，巴斯德发现可以主动的制造疫苗。通过不断的成功研发治疗动物传染性疾病的疫苗，他的微生物致病的理念逐渐开始被大众认同，当然他无以伦比的辩才，对理念的宣传也起到了至少同样多的作用。巴斯德事业和名望的巅峰，在他成功研发出治疗人类狂犬病的疫苗时到来。至此，他的微生物致病的观念被广泛接受。而疫苗的研制也就此成为医学上一种重要的对抗烈性传染病的手段，直到今天为止。
伴随着各种疫苗的研发应用，以及青霉素为代表的一系列抗生素的问世，曾经扮演主要杀手角色的感染和传染性疾病地位迅即下降，让位给了心脑血管系统疾病和各种癌症，人们逐渐忘记了曾经的万户萧疏鬼唱歌的悲惨景象。但1981年12月1日，美国确认发现一种新的传染性疾病——艾滋病（人类获得性免疫缺陷综合征），将人类从天堂幻象中惊醒：生存之战从来就没有结束，也永无休止，我们仅仅是暂时领先于细菌和病毒。这种当时没有任何药物可以治疗的新型传染病，迅即被媒体冠以“世纪绝症”的称号。
1980年代的医学界，无人能预见到，无数科研人员、医生会就此展开一段至今长达整整30年的求索。 这从1984年确认hiv是引起艾滋病的罪魁祸首时，时任美国卫生及公共服务部（dhhs）部长margaret heckler的表态中就可以一窥。部长信心满满的表示，hiv疫苗将在2年内问世，即便其中有安抚公众的成分。但他绝不会想到，历经30年的上下求索、数十亿美元的投入后，人们甚至开始怀疑，我们真的能研发出有效的hiv疫苗吗？
自巴斯德时代以来，伴随着生物医学各门学科的迅猛发展，尤其是免疫学和分子生物学出现，今天我们对疫苗的作用原理，已经有了远超前人的洞见，而制作疫苗的技术，也已经进入基因层次。回到前面的类比，要让我们的免疫系统在遇到boss前及时升级，你所制造的疫苗，必须能被人体的免疫系统识别并消灭，在这个过程中，掉落特定的暗金装备。以上过程的医学描述为：疫苗必须有免疫源性，使得我们的免疫系统获得针对特定细菌或病毒的体液免疫（产生相应的抗体）和细胞免疫（激活相应的免疫细胞，杀伤细菌或被病毒感染的细胞僵尸）。
传统的疫苗，可以由减毒的活病原体制备，例如黄热病、麻疹、风疹疫苗等。也可以由灭活的病原体制备，例如流感、霍乱、甲肝疫苗等。通过疫苗，人类消灭了天花，有效控制了麻疹、风疹、腮腺炎、白喉、破伤风、黄热病、流感和乙型肝炎等传染性疾病。但传统的疫苗制备方法不能获得有效的hiv疫苗，因为hiv病毒灭活之后会失去免疫源性，你无法从它的尸体上获得暗金装备。减毒的活hiv疫苗则太危险，随时可能会满血复活，到时候，有可能会真的感染接受疫苗的人。按照这样方法研制的疫苗，甚至连伦理学审查都通不过。毕竟我们已经生活在一个不可能再接受人痘接种的时代了。那还有什么技术能用来制造艾滋病疫苗呢？
大多数情况下，我们的免疫系统是因为识别了病毒或者细菌身体表面的蛋白质后，由此激发出了特异性免疫能力。既然死病毒的蛋白质不能被识别，减毒的活病毒风险太高。那么，我们也许能通过基因科技，生产hiv病毒的某些蛋白质，既能让身体识别它，同时又不会有感染上艾滋病的风险。
循此思路，30年来，共有三种疫苗通过重重考验，终于进入到最终的临床试验阶段。它们是 ：1）aidsvax：衣壳蛋白重组蛋白疫苗； 2）v520：利用减毒后的活腺病毒为运输工具，能表达三种hiv基因的疫苗； 3）rv144：利用金丝雀痘病毒，表达hiv基因片段的疫苗。
不幸的是，这三兄弟最终都未能取得成功，所谓折戟沉沙，殊堪可惜。先说aidsvax，它在2003年2月被淘汰出局，接下来是v520，2007年9月，被确认无效。至于被寄予厚望的rv144，它的iii期临床试验在著名的性旅游天堂，也是亚洲艾滋病感染率最高的国家泰国进行，试验结果显示，它能使hiv在高危群体中的传播概率下降26%（该疫苗使得其使用者的hiv发病率较未使用者降低了26％。假设不使用该疫苗，每1000名受试者中每一年有100个人会被hiv感染，那么我们说在这个人群中的年均发病率是10％。使用该疫苗，可使得这个发病率下降到7.4%，也就是使得26个人避免被感染）。但这个结果更像是数据统计导致的假象，因此引发业内广泛质疑。退一步说，即便不是统计幻觉，但依如此之低的保护效果，使得使用这种疫苗来对高危人群进行预防，也许非但不会让他们得到更多的保护，反倒使其抱有更多的侥幸心理，那就真的是得不偿失了。所以，在耗费了美国默克公司近十亿美元后，rv144黯然退场。
最近，我国自主研发的hiv疫苗最近进入了ii期临床试验。这是我国具有自主知识产权的疫苗，是用天坛痘苗病毒作为载体，表达hiv基因的疫苗。i期临床试验显示了其安全性和免疫源性。这个疫苗和其它病毒载体疫苗没有本质区别，例如之前提到的用腺病毒或金丝雀痘病毒作为载体的疫苗。但是，用痘苗病毒作为载体有可能使人体产生轻度皮疹和发热等副作用，而金丝雀痘病毒则完全不会对人体致病。因此，我国的这种疫苗前景如何，还需等待试验研究结果的最终公布。
为什么hiv疫苗的成功之路如此之难？要知道，从1881年5月5日巴斯德在公众面前用实验成功证明疫苗是如此有效以来，我们已经研发成功了上百种疫苗，有效的控制住了曾在人类社会中广泛流行的多种传染病。所以，hiv疫苗的艰难历程，使得我们必须问为什么。那么，医学科学家们是如何回应这种质疑的呢？总结起来，有以下这样一些答案：
此前的所有传染性疾病，如果不考虑那些冤魂，总有人能熬过疾病的发作阶段，依靠自身的免疫系统战胜细菌或者病毒，即便凶残如天花，平均而言，三到四个病人中可以幸存两到三个。但迄今为止，还没有发现过一例感染hiv后自愈的病人。那些天生就不会感染hiv的人，不在此例。这很可能意味着，仅仅依靠我们的免疫系统，不管它怎样升级，最终都赢不了hiv病毒，因为这种病毒的可恶之处在于，它能摧毁我们的免疫系统，然后环境中的多种细菌或病毒，面对解除了武装的身体，能轻而易举的将我们吞噬。另外，当前的研究显示，身体对抗hiv的主力部队是“细胞毒性t淋巴细胞”，它能杀死被hiv入侵的细胞，从而终止hiv的繁殖。但当前我们制造的疫苗，无法有效激活它。当病毒的星星之火势成燎原之后，一切就都太晚了。
另外，其它类型的传染病在人群中的生存周期与hiv非常不同。比如感染天花以后，病人是生还是死，大约半个月后就能见分晓。幸存者体内的天花病毒被消灭，而伴随着死者的下葬，天花病毒的传播也就到此终止。总的来说，当天花开始流行的时候，它如一场飓风横扫整个城市甚至国家，身后留下来的幸存者则获得了永久的对抗天花的能力，而逝者已经安息。它必须等到下一代出生，从未接触过天花的人群逐渐增多到某个临界点以后，再来扫荡一次。从这个角度看，hiv比天花要温和得多，它有长达8-10年的潜伏期，如果回到平均寿命30岁，天花、疟疾、白喉、流感、霍乱、破伤风来回扫荡，你方唱罢我登场的大背景下，hiv最多只配得上一个跑龙套的角色。然而随着这些boss级的疾病被大幅度压制，平均寿命预期稳步上升到70-80岁的今天，hiv就有了机会当一号主角，向人类发起了严峻的挑战。因为，在长达8-10年的潜伏期中，它是有感染能力的。而有感染hiv风险的人群，会长期持续的暴露在hiv的威胁之下，疫苗即便激发了身体产生了一定的保护能力，但这种能力是否能经受得住这样的考验呢？这是所有其它疫苗从未面对过的情况。
其次，hiv病毒的变异得太快。它就像百变魔星，瞻之在前忽焉在后，让人体的免疫系统应接不暇。同时它的繁殖效率还极高，在感染者体内可以每天生产出数以10亿计的新病毒。除非我们的疫苗能一网打尽这些变化甚至未来可能出现的变化，否则疫苗的失败是必然的命运，但在传统研制技术下，这几乎是不可能完成的任务。所以，我们必须整合关于免疫系统和hiv的全新知识，能够另辟蹊径，趟一条前人从未走过的路。在这个意义上，“向巴斯德传统回归”，意味着我们需要像巴斯德那样思考，用一种全新的思维来考虑疫苗研制问题。
最后，我们也没有用于研究hiv的合适的动物模型。现今比较通用的灵长类试验动物是猕猴，但猕猴不能感染hiv，只能将与hiv有亲缘关系的siv病毒或者siv/hiv重组病毒作为试验用病毒。这导致了很多疫苗，虽然在动物试验中取得了很好的效果，但在临床试验中却看不到任何保护作用。这使得疫苗研制工作更加困难重重，也许那些在动物试验中被淘汰的疫苗，说不定恰恰对人有用，当然这种可能性是极小的，但没有合适的动物模型，就难免让人心中不安。
以当前的形势，无论我们愿不愿意，恐怕都必须接受一点：在可预见的未来，在艾滋病的预防上，暂时不能指望疫苗了。但我们真的一定要需要hiv疫苗才能预防它吗？如果疫苗注定了不能成功，人类最终会被hiv毁灭吗？这些问题，在今年7月的世界艾滋病大会上得到了解答。我们已经有充分的理由的相信，即使没有hiv疫苗，人类也有望彻底控制和根治艾滋病。
今年7月，在华盛顿举行的世界艾滋病大会上，提出了一个振奋人心的主题——“turning the tide”——即逆转hiv的传播态势并最终迈向一个没有艾滋病的时代。因为经过多年的实践，我们已经拥有了其它的有能力终结艾滋病的利器。
任何一种传染病，都要依赖三个基本条件才能流行开。它们是：1）传染源即感染者；2）传播途径，艾滋病主要通过性行为和共用针具传播；以及3）易感人群，即尚未感染hiv,但有风险的人，理论上我们所有未感染的人都是易感人群（除了那些生来就无法感染hiv的极少数人）。理论上只要能彻底阻断这三大条件中的任何一个，就可以阻止这种传染病的流行，并最终让其消失。
具体到艾滋病而言，对感染者进行充分药物治疗，可将异性间传播率降低96%。与此同时，近十五年艾滋病抗病毒药物治疗的突飞猛进，已经揭示了一条有可能治愈艾滋病的道路，一旦成功，感染者的数量必将大幅度下降。就传播途径一项，在许多国家和地区实行多年的行为干预策略——主要是安全套推广，提供免费针具等措施——显示能够在相关人群中降低70-80%的艾滋病传播效率。美国食品药品监督管理局（fda）新近刚批准了特鲁瓦达(truvada)作为首个在健康人中使用的艾滋病预防药物。该药物对于首次危险性行为或因其它原因暴露的健康人，只要在36小时内及时服用，就能够大幅降低感染hiv的风险。因此，就算没有艾滋病疫苗，艾滋病的传播趋势也有望被彻底控制，同时感染者也有很大可能被治愈或者达到功能性恢复的状态。
当然，人们仍会对艾滋病疫苗研究寄予厚望，这不仅仅是希望多有一种手段。同等重要的，是对艾滋病疫苗的研究，必定会大大推动免疫学、病毒学、疫苗学等相关领域的发展。这些学科的任何实质性进展都将最终成为人类对抗传染病的重要武器储备：当下一种烈性病毒袭来时，我们已经预先做好了准备。毕竟，大自然就是这世上最大的生物恐怖主义分子。生命的杀场，发生在宏观层面上的仅仅是水面上冰山的一角而已：昨天历史上那些有能力吃人的动物，如果坚持到现在还没有被人类灭绝的话，那基本上已经成了被人类保护的动物了。绝大多数威胁我们生命的风险，来自于水面下庞大的微观世界之中，从生物学的角度上看，地球的主人是微生物，而不是我们或者其它肉眼可见的动物。
作者：
周舜泰，医学博士，北卡罗来纳州立大学
周志远，生物化学副教授，四川省医学科学院•四川省人民医院
江华，医学博士，四川省医学科学院•四川省人民医院
（四川省医学科学院•四川省人民医院杨浩对本文亦有贡献）
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